Mieloma multiple MM - HematoGen

MIELOMA MÚLTIPLE

Definición de la enfermedad



El mieloma múltiple (MM) es un desorden proliferativo de células plasmáticas, a menudo precedido de un estado de premalignidad asintomático, llamado gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI).1 La anterior definición del MM se basaba en criterios clinicopatológicos de evidencia de daño orgánico específico, y atribuibles al desorden observado en las células plasmáticas, conocidos como criterios CRAB (del inglés: hypercalcaemia, renal failure, anaemia, and bone lesions).

En 2014, el International Myeloma Working Group (IMWG) propuso unos nuevos criterios para permitir el diagnóstico temprano y evitar así el posterior daño orgánico,2 basándose en la identificación de nuevos biomarcadores asociados con el desarrollo de disfunción orgánica.1 Así pues, a los ya conocidos criterios CRAB se añadieron: la presencia de un 60 % o más de células plasmáticas clonales en la médula ósea, una ratio de cadenas ligeras libres en suero alteradas vs. no alteradas mayor o igual a 100 y más de una lesión focal confirmada por resonancia magnética.1

Epidemiología



El MM representa aproximadamente el 10% de los cánceres hematológicos,3 y se ha descrito una incidencia de unos 120.000 casos nuevos por año.4 La incidencia estimada actualmente en España es de 3,5 casos por cada 100.000 habitantes.5 Si bien la mayoría de pacientes se diagnostica a edades tardías y la edad mediana en el momento del diagnóstico es de 70 años,4,6 se calcula que un 37% de los pacientes es diagnosticado antes de los 65 años.4

INCIDENCIA Y MORTALIDAD DEL MIELOMA MÚLTIPLE EN ESPAÑA EN 2015*
Gráfica de la incidencia y mortalidad del mieloma múltiple en España en 2015
Aunque la GMSI casi siempre precede al MM, sólo un 10% de los pacientes diagnosticados con MM de novo han tenido una historia de GMSI confirmada, probablemente por su carácter asintomático y la baja tasa de detección.3

Sintomatología



La mayoría de los síntomas que pueden presentar los pacientes con MM están relacionados con la infiltración de las células plasmáticas en el hueso u otros órganos, o al daño renal ocasionado por el exceso de cadenas ligeras:9
  • Aproximadamente el 75% de los pacientes presentan dolor óseo, más frecuentemente en la espalda. Los pacientes pueden presentar lesiones osteolíticas, aplastamientos vertebrales o fracturas patológicas.
  • Debilidad, astenia y pérdida de peso a causa de la anemia.
  • Sed, poliuria, edemas, ya que existe afectación renal en un 25-30% de los pacientes.
  • Infecciones bacterianas de repetición, principalmente neumonía neumocócica, o infecciones urinarias por gramnegativos.
  • Alteraciones neurológicas debidas a una compresión medular o de raíces nerviosas.
  • Poliuria, polidipsia, nauseas, vómitos, astenia, estreñimiento, taquicardias, arritmias, cefalea, irritabilidad e incluso coma, en caso de hipercalcemia.
  • Cansancio, cefalea, vértigo, somnolencia, diplopía y otras alteraciones de la visión, fenómenos de Raynaud, episodios de insuficiencia cardiaca congestiva, fenómenos hemorrágicos, debido al síndrome de hiperviscosidad.
  • Alteraciones hemorrágicas mucocutáneas, por interferencia del componente monoclonal con las plaquetas o factores de coagulación.
  • Síntomas de insuficiencia cardiaca.

Patogenia



Las células plasmáticas son células diferenciadas de la línea B que adquieren la habilidad de producir inmunoglobulinas específicas en respuesta a antígenos específicos. Hasta el momento de contacto con el antígeno, dichas células permanecen arrestadas en la fase G0/1 del ciclo celular en la médula ósea o en los nódulos linfáticos. El MM está caracterizado por el crecimiento anormal e infiltración de dichas células plasmáticas.

Se han identificado varias translocaciones cromosomales relacionadas con este crecimiento anómalo, como es el caso de la t(11;14)(q13;q32) y la t(4;14)(p16;q32). La expresión de genes como los que codifican para la Ciclina D1, Ciclina D3 o MMSET se ve afectada por dichas translocaciones. En el 55% de los pacientes con MM se ha observado hiperploidía en los cromosomas 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 o 21. La hiperploidía del cromosoma 11 parece, por ejemplo, ocasionar la sobrexpresión de la Ciclina D1.10 La presencia de mutaciones en los genes K y N-Ras, la sobreexpresión de c-Myc o la hipometilación del ADN han sido también descritas en pacientes con MM.10 La característica principal en la fase terminal del MM, también conocida como leucemia de células plasmáticas, es la activación constitutiva del factor nuclear NF-κB (del inglés nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells).10

Todas estas anormalidades genéticas acaban afectando la respuesta a ciertos factores de crecimiento por parte de las células plasmáticas, así como la expresión de moléculas de adhesión. Estas células interaccionan con la matriz extracelular, células hematopoyéticas, el estroma y la médula ósea, activando a su vez la secreción de más citoquinas y factores de crecimiento. Este proceso resulta en un mayor crecimiento del tumor, supervivencia y mayor migración de las células tumorales.4

A nivel del tejido óseo, la secreción de citoquinas y factores de crecimiento resultan en la inhibición de la actividad de los osteoblastos y en una hiperactividad osteolítica.
 Imagen de la inhibición de la actividad de los osteoblastos e hiperactividad osteolítica

Diagnóstico



El diagnóstico del mieloma múltiple se basa en la presencia de células plasmáticas monoclonales, proteína monoclonal en sangre y deterioro orgánico o tisular relacionado con el mieloma, incluidas las lesiones óseas. Además, las nuevas tecnologías permiten evaluar con precisión la biología y la extensión de la enfermedad, así como obtener información sobre anomalías citogenéticas.6

En ausencia de síntomas, la GMSI se diagnostica mediante la cuantificación de inmunoglobulinas en sangre. Una vez aparecen los síntomas, la concentración de inmunoglobulinas en sangre determina los estadios de remisión y progresión.11

Curso del MM
Gráfica curso de la enfermedad del mieloma múltiple

El diagnóstico de MM requiere la presencia de un 10% o más de células plasmáticas clonales en la médula ósea o de plasmocitoma óseo o extramedular confirmado por biopsia, además de uno o más de los acontecimientos definidos por el IMWG:2
  • Daño orgánico atribuible al MM (Criterios CRAB):
    • Hipercalcemia: Ca sérico >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) del límite superior de la normalidad o >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).
    • Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina 177 μmol/l (>2 mg/dl).
    • Anemia: descenso de Hb >20 g/l por debajo del límite inferior de la normalidad o Hb<100 g/l.
    • Lesiones óseas: uno o más lesiones osteolíticas por radiografía convencional, tomografía computarizada (TC) o TC de emisión de positrones (TC-PET).
  • Células plasmáticas clonales en la médula ósea ≥ 60%
  • Ratio de cadenas ligeras libres en suero (cadenas alteradas/cadenas no alteradas) ≥ 100 mg/l
  • Más de una lesión focal confirmada por resonancia magnética.
Por tanto, las pruebas diagnósticas que se practican a los pacientes con sospecha de MM son las siguientes:9
  • Historia clínica y exploración física completa
  • Pruebas de laboratorio: hemograma, frotis de sangre periférica, bioquímica sérica, electroforesis sérica y cuantificación del componente monoclonal, inmunoglobulinas, proteinuria en 24 horas, FLC, Beta2 microglobulina sérica.
  • Estudio de médula ósea: aspirado y/o biopsia, inmunofenotipado e hibridación in situ
  • Pruebas de imagen: la TC, la TC de cuerpo entero de dosis baja y la PET-TC son de utilidad en el diagnóstico de las lesiones líticas, mostrando mayor sensibilidad que las radiografías convencionales. Para considerarse criterio de diagnóstico de MM, debe visualizarse una lesión o más de un tamaño mínimo de 5 mm. En caso de duda, debe considerarse la realización de biopsia de una de las lesiones.2

Clasificación y factores de riesgo



El MM es un compendio de neoplasias citogenéticamente diferentes. Un 40 % de los MM presentan trisomía en las células plasmáticas mientras el resto presenta una translocación en el cromosoma 14q32, afectando la transcripción de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Muy pocos pacientes presentan ambas alteraciones. Tanto estas, como otras anormalidades secundarias que suceden en la progresión de la GMSI y el MM, pueden afectar el pronóstico y la respuesta al tratamiento.3

Se han descrito ciertos factores de riesgo del MM, entre ellos la presencia de GMSI, el género masculino, la edad y la raza, siendo el riesgo mayor en afro-americanos.12

La clasificación de riesgo de los pacientes con MM mediante el Revised International Staging System (RISS), establece 3 niveles de riesgo (I, II y III), considerando la presencia de anormalidades citogenéticas de alto riesgo y los niveles de LDH.2,3

 Niveles de riesgo del Revised International Staging System (RISS) para pacientes con mieloma múltiple

Tratamiento y seguimiento



Los últimos avances en el tratamiento del MM han mejorado significativamente la supervivencia global de los pacientes.

TASAS HISTÓRICAS DE SUPERVIVENCIA GLOBAL DESDE EL DIAGNÓSTICO
 Gráfica tasas históricas de supervivencia global desde el diagnóstico de mieloma múltiple
El tratamiento actual del MM se realiza en varias etapas:
  • Terapia inicial: el tratamiento de inducción suele consistir en 4 ciclos del régimen elegido, según el riesgo del paciente. Los regímenes más utilizados son la combinación de lenalidomida + dexametasona (Rd), bortezomib + lenalidomida + dexametasona (VRD) y bortezomib + ciclofosfamida + dexametasona (VCD).
    En aquellos pacientes con patología más agresiva, como leucemia de células plasmáticas o plasmacitomas múltiples extramedulares, otras combinaciones con más agentes pueden considerarse.
  • Trasplante autólogo de células madre (TACM): se ha descrito que el TACM incrementa la supervivencia global unos 12 meses aproximadamente, independientemente de si se realiza de forma temprana o no.3 Por lo general, todos los pacientes hasta 65 años y sin comorbilidades graves son candidatos a recibir TACM, si bien algunos estudios han incluido pacientes por encima de los 65 años, obteniéndose resultados positivos.14
  • Terapia de consolidación o mantenimiento: el tratamiento de consolidación tiene como objetivo incrementar la respuesta al tratamiento mediante la inducción de una respuesta más profunda a corto plazo. En aquellos pacientes con buena respuesta al trasplante, la terapia de consolidación puede incrementar la supervivencia libre de progresión y la global.14 La terapia de mantenimiento, por el contrario, se realiza a largo plazo, por lo que debe tratarse de un tratamiento bien tolerado; tiene como objetivo incrementar la supervivencia global y reducir el riesgo de recaída o progresión. La lenalidomida y bortezomib han demostrado beneficios en la supervivencia global de los pacientes con MM después del trasplante.
  • Tratamiento de las recaídas: el MM se caracteriza por la aparición de recaídas y periodos de remisión, siendo estos últimos menores tras cada recaída. El tratamiento de los pacientes con MM que progresan a un primer tratamiento o posteriores depende de varios factores: terapias anteriores, accesibilidad, agresividad de la recaída, etc.
    Dentro de las posibilidades de tratamiento, se observa el TACM, si no se ha realizado con anterioridad o si se observó remisión superior a 18 meses sin mantenimiento o de 36 con mantenimiento. Como tratamiento farmacológico, tanto el uso de combinaciones triples o dobles puede ser indicado. El tratamiento se continúa hasta nueva progresión. En la actualidad, los regímenes más utilizados son aquellos basados en carfilzomib, bortezomib, lenalidomida o pomalidomida.3
  • Durante el tratamiento, debe realizarse un seguimiento estrecho de los pacientes, con el fin de poder evaluar la respuesta al tratamiento, detectar nuevas recaídas, síntomas de la enfermedad o cualquier secuela tóxica del tratamiento.

VER ESTUDIOS CLÍNICOS

REFERENCIAS
1. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15(12):e538-48. 2. Rajkumar SV. Myeloma today: Disease definitions and treatment advances. Am J Hematol. 2016;91(1):90-100. 3. Rajkumar SV, Kumar S. Multiple Myeloma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2016;91(1):101-19. 4. Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med. 2011;364(11):1046-60. 5. EUCAN. Most frequent cancers in both sexes. 2012. Disponible en: http://eco.iarc.fr/eucan/Country.aspx?ISOCountryCd=724#block-table-m. 6. Ludwig H, Miguel JS, Dimopoulos MA, et al. International Myeloma Working Group recommendations for global myeloma care. Leukemia. 2014;28(5):981-92. 7. Epiphany partners INc. Epic Oncology. 2015. Disponible en: http://epic.time4epi.com/EPIC/Reports/Reports?c=ES&d=Myeloma&a=StdPrev&qo=x&r=0. 8. Instituto Nacional de Estadística (INE). Disponible en: http://www.ine.es/jaxi/Datos.htm?path=/t20/e245/p04/a2015/l0/&file=00000002.px. 9. Grupo Cooperativo para el Estudio de Gammapatías Monoclonales de Castilla y León. Resumen Oncoguía Mieloma Múltiple (versión 2.1). 2014. 10. Furukawa Y, Kikuchi J. Molecular pathogenesis of multiple myeloma. Int J Clin Oncol. 2015;20(3):413-22. 11. Hajek R. Strategies for the Treatment of Multiple Myeloma in 2013: Moving Toward the Cure, Multiple Myeloma - A Quick Reflection on the Fast Progress. 2013. Disponible en: http://www.intechopen.com/books/multiple-myeloma-a-quick-reflection-on-the-fast-progress/strategies-for-the-treatment-of-multiple-myeloma-in-2013-moving-toward-the-cure. 12. Fairfield H, Falank C, Avery L, et al. Multiple myeloma in the marrow: pathogenesis and treatments. Ann N Y Acad Sci. 2016;1364:32-51. 13. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008;111(5):2516-20. 14. Mohty M, Harousseau JL. Treatment of autologous stem cell transplant-eligible multiple myeloma patients: ten questions and answers. Haematologica. 2014;99(3):408-16.